Cancro al seno: benefici clinici del targeting precoce delle mutazioni di ESR1 e passaggio da inibitori dell'aromatasi a Fulvestrant
Lo studio PADA-1 ha dimostrato che nelle donne con cancro al seno in fase avanzata ER-positivo ( ER+ ) HER2-negativo ( HER2- ), il passaggio precoce a Fulvestrant ( Faslodex ) e Palbociclib ( Ibrance ) con target la mutazione di ESR1, induce un beneficio clinico significativo a confronto con il proseguimento di una terapia con inibitori dell’aromatasi e Palbociclib.
Nel cancro al seno avanzato ER-positivo e HER2-negativo le mutazioni acquisite di ESR1 sono un meccanismo noto di resistenza agli inibitori dell’aromatasi; tuttavia nessuno studio aveva finora utilizzato come bersaglio i sotto-cloni mutati in ESR1 fin dal momento in cui diventano rilevabili nel sangue di pazienti a cui viene somministrato un trattamento di prima linea a base di inibitori dell’aromatasi per un tumore mammario avanzato ER+.
Per questo motivo, l'obiettivo dello studio PADA-1 era quello di dimostrare l’efficacia di un cambiamento precoce della terapia sulla base dell’aumento delle mutazioni di ESR1 nel sangue, valutando allo stesso tempo la sicurezza complessiva della combinazione di Fulvestrant e Palbociclib.
Lo studio di fase 3, randomizzato, in aperto, ha coinvolto 1017 donne di cui 297 avevano sviluppato una mutazione di ESR1 e sono state quindi randomizzate alla terapia: 88 sono passare a Fulvestrant e Palbociclib, 84 pazienti hanno invece continuato con gli inibitori dell’aromatasi e Palbociclib.
Dopo un follow up mediano di 35.3 mesi dall’inclusione e di 26 mesi dall’assegnazione casuale alla terapia, la mediana della sopravvivenza libera da progressione dalla randomizzazione è risultata di 11.9 mesi per il gruppo trattato con Fulvestrant e Palbociclib contro 5.7 mesi nel gruppo trattato con inibitori dell’aromatasi e Palbociclib.
PADA-1 è il primo studio a dimostrare la fattibilità di un monitoraggio seriale, in tempo reale e su larga scala attraverso l’analisi del DNA tumorale circolante, con un conseguente targeting delle mutazioni associate a resistenza.
Inoltre, PADA-1 è stato il primo studio randomizzato a dimostrare che, nel setting di una mutazione di ESR1 che compare nel sangue, un cambiamento della terapia endocrina migliora la sopravvivenza libera da progressione senza un aumento della tossicità.
Dallo studio è anche emersa l’utilità clinica del monitoraggio del DNA tumorale circolante per mirare alle mutazioni associate a resistenza quando la quantità di cellule tumorali resistenti è ancora basso. ( Xagena_2022 )
Fonte: Lancet Oncology, 2022
Xagena_Medicina_2022